ジヒドロケルセチンは、SIRT1/p53軸を介してフェロトーシスおよびミトコンドリア媒介性アポトーシスを標的とすることにより、実験的急性肝不全を改善します

Zeng Y, He Y, Wang L, Xu H, Zhang Q, Wang Y, Zhang J, Wang L.
Phytomedicine. 2024 Jun:128:155533. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155533. Epub 2024 Mar 16.

[概要(翻訳版)]
バックグラウンド： フェロトーシスとミトコンドリア媒介性アポトーシスはどちらも急性肝不全(ALF)の病因に関与しています。フェロトーシスによって産生される活性酸素種(ROS)は、多価不飽和リン脂質の連鎖酸化を引き起こし、ミトコンドリアのアポトーシスを促進します。ジヒドロケルセチン(DHQ)は、肝障害に対する重要な保護効果も果たします。

目的： ここでは、ALFに対するDHQの保護効果を調査することを目的としていました。また、その根底にあるメカニズムについても調べました。

メソッド： リポ多糖(LPS)/D-ガラクトサミン(D-Gal)誘導ALFマウスモデルと腫瘍壊死因子α(TNF-α)/D-Gal誘導ALF LO2細胞モデルを確立した。2′,7′-ジクロロフルオレセインジアセテート(DCFH-DA)およびジヒドロエチジウム(DHE)を使用して、総ROSレベルを検出しました。脂質ROSは、C11-BODIPYフローサイトメトリーを用いて評価しました。脂質過酸化生成物レベルは、MDA ELISAアッセイおよび4-ヒドロキシノネナール(4-HNE)免疫組織化学を用いて検出しました。QRT-PCRとウェスタンブロットを使用して、それぞれmRNAとタンパク質の発現レベルを検査しました。細胞生存率をCCK8アッセイで評価し、アポトーシスをフローサイトメトリーで解析しました。

業績： DHQ処理は、LPS / D-Gal誘発ALF、およびTNF-α / D-Gal誘発性LO2生存率の低下とサーチュイン1(SIRT1)発現の増加を改善しました。また、DHQの前処理により、in vivoおよびin vitroの両方で、ROSの蓄積、脂質過酸化の減少、ミトコンドリア膜電位(ΔΨm)の上昇、および肝細胞のアポトーシスの減少が減少しました。さらに、SIRT1およびp53活性化因子(Tenovin-6)処理のノックダウンは、in vitroでフェロトーシスおよびミトコンドリアを介したアポトーシスに対するDHQの阻害効果を逆転させました。DHQは、SIRT1発現のアップレギュレーションとSIRT1への直接結合の両方により、p53脱アセチル化を促進しました。また、DHQ処理LO2 ALF細胞モデルにおけるフェロトーシスおよびミトコンドリアを介したアポトーシスに対するテノビン-6の刺激効果は、溶質キャリアファミリー7メンバー11(SLC7A11)の過剰発現、およびアポトーシスプロテアーゼ活性化因子1(Apaf-1)のノックダウンによって部分的に減衰することを発見しました。

結論： 私たちの結果は、DHQがSIRT1 / p53軸を調節することにより、フェロトーシスとミトコンドリアを介したアポトーシスの両方を阻害することにより、ALFを緩和したことを示唆しています。したがって、DHQはALFの新しい治療法として役立つ可能性があります。

[原文：Linked PubMed®]
Dihydroquercetin improves experimental acute liver failure by targeting ferroptosis and mitochondria-mediated apoptosis through the SIRT1/p53 axis