タキシフォリンはLXR（αおよびβ）と結合して、mTOR / Maf-1 / PTEN経路を介してDMBAによって誘発される乳がんの発生を抑制する

Haque MW, Bose P, Siddique MUM, Sunita P, Lapenna A, Pattanayak SP.
Biomed Pharmacother. 2018 Sep;105:27-36. doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.114. Epub 2018 May 26.

[概要(翻訳版)]
目的：PAH誘導体である7,12-ジメチルベンズ（a）アントラセン（DMBA）は、脂質とグルコースのホメオスタシスに関与するさまざまな酵素を変化させるシグナル伝達イベントのカスケードを初期化し、発がんのためにエネルギー生成分子の可用性と消費を高める。 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムAレダクターゼ（HMG-CoAR）は、コレステロールの合成経路を制御する主要な酵素ですが、肝臓X受容体（LXR）は、乳がんの発癌（MC）を含むさまざまな悪性腫瘍における脂質、炭水化物代謝を制御する。この研究では、フラボノイドであるタキシフォリン（TAX）の（MC）での潜在的な抗がん性を評価した。
方法：参照リガンドと比較するMAESTROツールを使用して、LXRα、LXRβ、HMG-CoAR、mTORおよびPTEN上のTAXの分子ドッキング分析をスクリーニングするように設計した。 MCは、雌のSprague-Dawleyラット（55日齢）の空気嚢（乳房脂肪体の下）にDMBAを投与することによって開発した。癌誘発の90日後、TAXの化学療法の可能性を、TAXを異なる用量（10、20、40 mg / kg体重/日）で投与することにより評価した。次に、タンパク質およびmRNA発現をそれぞれ測定するために、ウエスタンブロットおよびRT-qPCR分析を行った。
結果：ドッキング分析により、LXR（α＆β）、HMG-CoAR、mTORおよびPTENとの有意な相互作用が明らかになった。ドッキングの結果は、HMG-CoAR（EC 1.1.1.34）を使用した酵素阻害アッセイで検証した。 TAXはHMG-CoAR活性を抑制し、IC50値は97.54±2.5 nMであったが、参照分子であるパバスタチンはIC50値が84.35±1.2 nMであることを明らかにした。さらに、TAXは体重、腫瘍の成長と脂質、リポタンパク質、脂質代謝酵素と解糖酵素の癌誘発性変化を大幅に復元することにより、SDラットにおけるDMBA誘発性MCのエネルギーを調節した。 TAXはLXR、HMG-CoAR、代謝酵素と相互作用し、MCの制御されない細胞増殖を加速する変化した代謝を回復した。さらに、TAXはHMG-CoAR、LXR（α、β）、Maf1、PTEN、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）、Akt、mTOR、脂肪酸シンターゼ（FASN）およびアセチル-CoAカルボキシラーゼ1のmRNAおよびタンパク質発現も（ACC1）用量依存的に変化させた。
結論：これらの結果は、LXR-mTOR / Maf1 / PTEN軸を介して、DMBA誘発性MCにおけるTAXの抗がん能力を検証したものである。

[原文：Linked PubMed®]
original:Taxifolin binds with LXR (α & β) to attenuate DMBA-induced mammary carcinogenesis through mTOR/Maf-1/PTEN pathway.