β-アミロイド線維凝集の阻害におけるフラボノイド（+）-タキシフォリンのAza-Michael添加の計算研究

Ginex T, Trius M, Luque FJ.
Chemistry. 2018 Apr 17;24(22):5813-5824. doi: 10.1002/chem.201706072. Epub 2018 Mar 2.

[概要(翻訳版)]
異常なタンパク質の自己凝集の阻害はアミロイド原性疾患に対する魅力的な戦略ですが、タンパク質の自己組織化の複雑さ、完全に再現可能な凝集アッセイの欠如、および小分子による阻害メカニズムの乏しい知識により、限られた成功に留まっている。これに関連して、カテコール含有化合物は、凝集プロセスを妨害するアミロイド原線維との共有結合付加物をもたらす可能性がある。特に、（+）-タキシフォリンの酸化型とβ-アミロイド（Aβ42）の間に形成される共有結合付加物は、Aβ42との化学反応を可能にする特定の認識モチーフの関与を示唆している。この研究では、（+）-タキシフォリンのo-キノン種とAβ42フィブリルとのアザ・マイケル付加に関係するメカニズムを調べた。
この結果は、(+)-タキシフォリンが、フィブリル内のLys16およびGlu22残基によって定義されたエッジで区切られた疎水性溝への結合を支持する。化学反応は、O-quinone環と近傍Lys16残基との相互作用によって活性化されたプロセスにおけるLys16残基の脱プロトン化アミノ基の求核攻撃と、反応の速度制限ステップである水アシストプロトン移動によって進行する。この特異的阻害機構は、新鮮な化合物と比較して酸化フラボノイドの増強された抗凝集活性を説明し、疾患修飾療法を開発するための約束を保持する。

[原文：Linked PubMed®]
original:Computational Study of the Aza-Michael Addition of the Flavonoid (+)-Taxifolin in the Inhibition of β-Amyloid Fibril Aggregation.