P-JAK2 / P-STAT3 /NF-κB/ BACE1シグナル伝達経路の抑制によるβ-アミロイドの蓄積と神経毒性の低下に対するタキシフォリンとシロスタゾールの併用治療

Park SY, Kim HY, Park HJ, Shin HK, Hong KW, Kim CD.
PLoS One. 2016 Dec 15;11(12):e0168286. doi: 10.1371/journal.pone.0168286. eCollection 2016.

[概要(翻訳版)]
タキシフォリンは抗酸化効果を発揮する強力なフラボノイドであり、シロスタゾールは抗炎症作用を示すホスホジエステラーゼ3を阻害することにより、細胞内のcAMPレベルを増加させる。 BACE1（β-サイトAPP切断酵素1）は、アミロイド前駆体タンパク質のAβペプチドへのβ-切断を行う律速酵素である。この研究では、1％FBS培地にさらされたN2a Swe細胞における内因性AβおよびC99の蓄積が調査された。増加したAβおよびC99レベルは、タキシフォリンのみ、およびシロスタゾールとの組み合わせによって大幅に減衰した。 Tyr1007/1008(P-JAK)でリン酸化されたJAK2の増加、Tyr 705(P-STAT3)のリン酸化STAT3の表現および活性化N2a Swe細胞におけるBACE1 mRNAおよびタンパク質の増加した表現は、タキシフォリン(10〜50μM)、チロスタゾール(10〜50μM)単独での最小濃度の組み合わせで有意に減衰した。これらの細胞では、減少した細胞質IκBα発現が上昇し、かつ核NF-κBp65レベルおよび核NF-κB p65のDNA結合活性が同様の方法でタキシフォリンおよびシロスタゾールによって有意に低下した。

N2a細胞でのSTAT3遺伝子（約70％減少）のノックダウンに続いて、Aβ誘発核NF-κBおよびBACE1発現は観察されなかった。タキシフォリン、シロスタゾール、またはレスベラトロールは、SIRT1タンパク質の発現を大幅に刺激した。 SIRT1遺伝子サイレンシング（〜50％）N2a細胞では、タキシフォリン、シロスタゾール、レスベラトロールはすべて、Aβ1-42刺激P-STAT3およびBACE1発現を抑制することができなかった。その結果、タキシフォリンとシロスタゾールは、リポ多糖（1-10μg/ ml）によって誘導されるiNOSとCOX-2の発現、および培養BV-2ミクログリア細胞における亜硝酸塩の産生を大幅に減少させ、N2a細胞の生存率を高めることがわかった。
結論として、タキシフォリンとシロスタゾールは、SIRT1のアップレギュレーションを介してP-JAK2 / P-STAT3結合NF-κBリンクBACE1発現を抑制することにより、相乗的にアミロイド形成を強く阻害した。

[原文：Linked PubMed®]
original:Concurrent Treatment with Taxifolin and Cilostazol on the Lowering of β-Amyloid Accumulation and Neurotoxicity via the Suppression of P-JAK2/P-STAT3/NF-κB/BACE1 Signaling Pathways.