タキシフォリンは、EGFRとPI3Kを標的とすることにより、UV誘発皮膚発がんを抑制する

Oi N, Chen H, Ok Kim M, Lubet RA, Bode AM, Dong Z.
Cancer Prev Res (Phila). 2012 Sep;5(9):1103-14. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0397. Epub 2012 Jul 17.

[概要(翻訳版)]
皮膚がんは、米国で最も一般的に診断されるがんの1つである。報告によれば、タキシフォリンは複数の生物学的効果を発揮するが、皮膚がんの化学予防における分子メカニズムと直接的な標的はまだ不明である。インシリココンピュータースクリーニングとキナーゼプロファイリングの結果は、EGF受容体（EGFR）、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）、およびSrcがタキシフォリンの潜在的な標的であることを示唆している。プルダウンアッセイの結果は、EGFR、PI3K、およびSrcがin vitroで直接タキシフォリンと相互作用するのに対し、タキシフォリンはEGFRおよびPI3Kに結合したが、細胞内のSrcには結合しなかったことを示した。 ATP競合およびin vitroキナーゼアッセイデータは、タキシフォリンがATP結合ポケットでEGFRおよびPI3Kと相互作用し、それらのキナーゼ活性を阻害することを明らかにした。ウエスタンブロット分析は、タキシフォリンがEGFRとAktのUVB誘発リン酸化を抑制し、その後JB6 P +マウス皮膚表皮細胞におけるそれらのシグナル伝達経路を抑制したことを示した。 UVBによって誘導されるCOX-2およびプロスタグランジンE（2）（PGE（2））生成の発現レベルとプロモーター活性も、タキシフォリンによって減衰した。 EGFR野生型MEFと比較して、EGFRノックアウトマウス胚性線維芽細胞（MEF）では、UVB誘発シグナル伝達経路とPGE（2）生成に対するタキシフォリンの効果が減少した。タキシフォリンはまた、EGF誘発細胞の形質転換を阻害した。重要なことに、背部皮膚へのタキシフォリンの局所治療は、太陽UV（SUV）誘発皮膚発癌マウスモデルで腫瘍の発生率、体積、および多様性を有意に抑制した。さらなる分析により、タキシフォリン投与群では、マウス皮膚でのSUVによるEGFRとAktのリン酸化が大幅に減少したことが明らかになった。
これらの結果は、タキシフォリンがEGFRとPI3Kを標的とすることにより、UV誘発皮膚発癌に対して化学予防活性を発揮することを示唆している。

[原文：Linked PubMed®]
original:Taxifolin suppresses UV-induced skin carcinogenesis by targeting EGFR and PI3K.