6億600万化合物のバーチャルスクリーニングによる、新規コロナウイルスプロテアーゼの阻害剤の同定

Fischer A, Sellner M, Neranjan S, Smieško M, Lill MA.
Int J Mol Sci. 2020 May 21;21(10):3626. doi: 10.3390/ijms21103626.

[概要(翻訳版)]
新型の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）が中国で急速に発生し、その後世界中に拡散したことは、公衆衛生上、世界的に重大な懸念となっています。SARS-CoV-2は、2003年に同様の流行を引き起こしたSARS-CoVウイルスと密接な関係があるにもかかわらず、現在までのところ、SARS-CoV-2を治療する特定の薬剤やワクチンは存在しません。したがって、SARS-CoV-2に対する特異的な抗ウイルス治療薬の同定と開発が急務となっています。ウイルス感染症の治療には、ウイルスポリタンパク質のタンパク質分解に不可欠なプロテアーゼを阻害することが従来から行われている。SARS-CoV-2の主要なプロテアーゼ（Mpro）の結晶構造を解析し、6億600万化合物を超える化合物ライブラリーを計算機上でスクリーニングし、新規阻害剤の探索を行いました。SARS-CoV-2のMpro阻害剤について、これほど広大な化学空間のスクリーニングは、これまで報告されていない。形状スクリーニングの後、2つのドッキングプロトコルを適用し、薬物動態に関連する分子記述子を決定して初期ヒット数を絞り込みました。次に、分子動力学シミュレーションを行い、ドッキングされた結合モードの安定性を検証し、リガンド結合エネルギーを総合的に定量化しました。オフターゲット結合の可能性を評価した結果、標的プロテアーゼに対する結合親和性が共結晶化ペプチド模倣化合物のそれよりも良好であると予測される、12種の購入可能な化合物のリストを報告した。また、患者への継続的な治療介入を迅速にアドバイスするために、承認されている抗ウイルス剤と他のプロテアーゼ阻害剤を評価し、ドラッグリパーポージングのための9つの化合物リストを提供した。さらに、天然化合物である(-)-タキシフォリンとrhamnetinをMproの阻害剤として同定しました。ラムネチンはすでに薬局で市販されている。

[原文：Linked PubMed®]
Potential Inhibitors for Novel Coronavirus Protease Identified by Virtual Screening of 606 Million Compoundshttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32455534/