ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）はNrf2経路の活性化により慢性閉塞性肺疾患の病態におけるタバコの煙によるフェロトーシスを抑制する

Liu X, Ma Y, Luo L, Zong D, Li H, Zeng Z, Cui Y, Meng W, Chen Y
Phytomedicine. 2022 Feb;96:153894. doi: 10.1016/j.phymed.2021.153894. Epub 2021 Dec 14

[概要(翻訳版)]
背景：ジヒドロケルセチン（DHQ）（タキシフォリン）は、強い抗炎症作用と抗酸化作用を持つフラボノイドの一種である。しかし、慢性閉塞性肺疾患の病態におけるタバコ煙誘発性フェロトーシスに対する保護作用とその基礎メカニズムは不明である。

目的：本研究は、COPDの病態におけるDHQの保護的役割をin vivoおよびin vitroで検討するために行われた。

方法：タバコの煙（CS）曝露とタバコの煙抽出物（CSE）の腹腔内注射を組み合わせて、タバコの煙誘発COPDマウスモデルを確立した。モデル化期間中、マウスには毎日DHQを腹腔内投与した。HBE細胞は、DHQ（40、80μM）またはML385（10μM）による前処理を行った、または行わずにCSEと培養した。細胞生存率は、セルカウンティングキット8（CCK-8）により評価した。マロンジアルデヒド（MDA）およびスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の含量は，それぞれMDAおよびSODアッセイキットにより測定し，活性酸素種（ROS）発生はDCFH-DAアッセイにより検出した．solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11), glutathione peroxidase 4 (GPx4) および nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) の蛋白質発現量はウェスタンブロットにより測定した。過酸化脂質はC11-BODIPY染色により測定した。透過型電子顕微鏡でミトコンドリアの形態的特徴を観察した。

結果: DHQ による処理は、in vivo および in vitro においてフェロトーシス関連タンパク質（SLC7A11 および GPx4）の発現を有意に上昇させた。SLC7A11 と GPx4 の mRNA レベルも DHQ 処理後に上昇した。CSEによって誘導された過剰なMDAと活性酸素の産生およびSOD活性の低下は、DHQによって回復した。DHQは、HBE細胞においてCSEによって誘導された過酸化脂質の増加を顕著に抑制した。さらに、DHQによる処理は、CSEによって引き起こされるミトコンドリアの形態的変化を減衰させた。さらに、DHQはタバコ煙誘発COPDマウスモデルおよびCSE処理HBE細胞において、濃度依存的にNrf2レベルを上昇させることも見出した。さらに、Nrf2特異的阻害剤であるML385をHBE細胞に投与すると、DHQによって誘導されたSLC7A11とGPx4のmRNAとタンパク質レベルの上昇が回復した。さらに、ML385の投与により、DHQの脂質過酸化に対する保護作用が減弱された。

結論: 本研究の結果は、DHQ （タキシフォリン）による処理が、Nrf2 依存性のシグナル伝達経路を介して、in vivo および in vitro の両方でタバコの煙によって誘導されるフェロトーシスを有意に逆転させることを示している。

[原文：Linked PubMed®]
Dihydroquercetin suppresses cigarette smoke induced ferroptosis in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease by activating Nrf2-mediated pathway